Los inhibidores de PARP han generado entusiasmo en la comunidad médica contra el cáncer

   Estas diferencias distintivas estaban relacionadas con diferentes capacidades de los inhibidores de PARP para matar las células cancerosas. La investigación resuelve un prolongado y desconcertante dilema sobre las diferencias entre la efectividad de los inhibidores de PARP utilizados en clínicas de cáncer.

   Además, los investigadores utilizaron sus conocimientos estructurales y bioquímicos para introducir modificaciones en un inhibidor de PARP existente y, por lo tanto, aumentaron su capacidad para matar células cancerosas.

   "El principio detrás de esta adaptación de las moléculas inhibidoras de PARP también tiene aplicaciones más allá de la terapia contra el cáncer, por ejemplo, en otras indicaciones como enfermedades cardiovasculares e inflamación, donde también se está evaluando el uso de inhibidores de PARP", destaca John Pascal, autor principal del estudio.

   Los inhibidores de PARP se dirigen a la enzima PARP-1. PARP-1 es un respondedor primario a las roturas en la estructura del ADN, una forma crónica de daño del genoma que está bajo vigilancia y reparación constantes. PARP-1 tiene dos actividades principales: unirse a roturas de ADN y crear una molécula conocida como poli (ADP-ribosa).

   Antes del estudio en ciencias, no estaba claro si los inhibidores de PARP también podrían afectar la segunda actividad de PARP-1, que se une al ADN dañado. Los inhibidores de PARP que son más efectivos en la clínica tienden a "atrapar" PARP-1 en el ADN, que se cree que evita que las células cancerosas se dividan.

   Los autores del estudio se preguntaron si podría haber un aspecto estructural de estos inhibidores que aumente la interacción de PARP-1 con el ADN. "Nos sorprendió bastante descubrir que algunos inhibidores de PARP en realidad disminuyeron la interacción de PARP-1 con el ADN dañado", detalla Marie-France Langelier, autora principal del estudio.

   Uno de estos inhibidores de PARP, veliparib, disminuyó la unión de PARP-1 al ADN y es pobre para matar las células cancerosas en comparación con otros inhibidores de PARP. Veliparib parece funcionar contra el proceso de "atrapamiento" de PARP-1 al debilitar la interacción de PARP-1 con el ADN.

   Usando veliparib como molécula inicial, los investigadores diseñaron un nuevo inhibidor de PARP que tenía la capacidad de aumentar la interacción de PARP-1 con el ADN, y este nuevo inhibidor de PARP mostró una mayor destrucción de células cancerosas en relación con veliparib.

   "Fue gratificante ver que los estudios bioquímicos y estructurales fueron consistentes y predictivos de los comportamientos que observé en los ensayos de destrucción celular", continúa Langelier.

   Los resultados de este estudio también abren nuevas vías para diseñar inhibidores de PARP para el tratamiento de otras enfermedades. Si bien los utilizados en el tratamiento del cáncer se seleccionan por su capacidad para eliminar las células cancerosas, hay otros utilizados para tratar la inflamación o la enfermedad cardiovascular donde el objetivo es preservar las células y proteger contra el daño tisular asociado con la hiperactivación de PARP-1.

   Por lo tanto, la capacidad de adaptar los inhibidores de PARP para reducir la captura de PARP-1 en el ADN podría ser importante en estas aplicaciones. El estudio proporciona los principios de diseño para adaptar los inhibidores de PARP a aplicaciones específicas. Los inhibidores de PARP han generado entusiasmo en la comunidad médica y han establecido nuevas perspectivas para el tratamiento de la enfermedad.