El CSIC investiga el fármaco cabozantinib por sus posibles beneficios en el tratamiento del cáncer de hígado

Este trabajo, publicado en el 'Journal of Experimental and Clinical Cancer Research', ha demostrado que este fármaco activa una "vía de alarma" que delata la existencia del tumor y facilita su ataque por parte del sistema inmune.

El cabozantinib es uno de los fármacos más utilizados en el carcinoma hepatocelular y contribuye a "activar la respuesta inmunitaria en un modelo animal". Además, los expertos han evidenciado que al combinar este medicamento con un potenciador del sistema inmune en roedores, "los efectos antitumorales se amplifican significativamente". Este hallazgo ha hecho que se abra "una nueva vía terapéutica" para identificar potenciadores en humanos que mejoren la acción del fármaco.

En fases avanzadas del carcinoma hepatocelular, las opciones terapéuticas son limitadas y la supervivencias a 5 años son cercanas a entre el 20 y el 25 por ciento. En este sentido, la inmunoterapia ha supuesto un "avance importante", pero no todos los pacientes responden de forma eficaz. Por ello, "comprender cómo actúan los tratamientos disponibles y descubrir pistas que ayuden a potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral" es una prioridad en investigación oncológica.

DISRUPCIÓN MITOCONDRIAL

Este medicamento, en roedores, reduce el crecimiento tumoral y provoca cambios en las mitocondrias que hace que "comiencen a fallar y liberan pequeños fragmentos de su ADN". Esto actúa como un aviso interno que activa un mecanismo natural de defensa, conocido como vía cGAS/STING, que pone en marcha la respuesta inmunitaria al detectar ADN citosólico y activa una respuesta inflamatoria para combatir virus, bacterias o tumores.

El autor principal del trabajo e investigador del IIBB-CSIC y del Centro de Investigación Biomédica en Red del área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd), Albert Morales, ha explicado que este ADN mitocondrial "es reconocido como una señal de peligro" y activa una vía de defensa dentro de la propia célula tumoral.

Por su parte, la primera autora e investigadora del Ciberehd, Anna Tutusaus, ha detallado que esta activación pone en marcha un mecanismo de inmunidad innata que funciona como un "sistema de alerta temprana frente al tumor".

"Esta vía estimula la producción de interferones tipo I y la expresión de genes proinflamatorios, los cuales a su vez generan señales que modifican el microambiente tumoral y favorecen la activación y la movilización de células del sistema inmunitario que atacan el tumor", ha seguido.

Asimismo, al combinar cabozantinib con el compuesto denominado DMXAA, que refuerza esa misma vía en roedores, la reacción inmunitaria es "aún más intensa" y el tumor se reduce con "mayor eficacia".

EN HUMANOS

Para comprobar si estos mecanismos de alarma encontrado en ratones podían estar activo en humanos, el equipo ha analizado muestras de sangre de 18 pacientes que ya estaban recibiendo el tratamiento con cabozantinib. En ellos, han encontrado una serie de proteínas relacionadas con la inmunidad y con el estrés celular, que confirma respectivamente que las defensas están activas en los pacientes y que había células con daños en las mitocondrias.

Sin embargo, el compuesto DMXAA solo funciona en roedores, ya que no es capaz de activar la vía STING en humanos debido a las diferencias entre especies.

Estos hallazgos abren la puerta a diseñar nuevas combinaciones terapéuticas que integren inhibidores de tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés), como el fármaco cabozantinib, y moduladores de la vía STING, con el objetivo de potenciar la respuesta inmune y mejorar el pronóstico de los pacientes con cáncer de hígado avanzado.

Estos resultados proporcionan "información mecanicista" sobre los efectos inmunomoduladores de cabozantinib, respaldan las combinaciones racionales con agonistas de STING y destacan biomarcadores candidatos para predecir la respuesta terapéutica en pacientes tratados con TKI.