Una enzima mitocondrial que bloquea la vía de la muerte celular apunta a una nueva estrategia de tratamiento del cáncer

   "Al comprender la ferroptosis y cómo las células se defienden de ella, podemos desarrollar estrategias terapéuticas para bloquear esos mecanismos de defensa y desencadenar la muerte celular --explica el autor principal, Boyi Gan, profesor asociado de Oncología de Radiación Experimental--. Hemos descubierto que la DHODH desempeña un papel clave en la defensa contra la ferroptosis y hemos demostrado que podemos explotar esta vulnerabilidad con terapias clínicamente probadas".

   La ferroptosis es una forma recientemente identificada de muerte celular controlada desencadenada por la acumulación tóxica de peróxidos lipídicos en la célula. Dado que los peróxidos lipídicos se generan a través de actividades metabólicas normales, las células también disponen de mecanismos para defenderse de la ferroptosis. La glutatión peroxidasa 4 (GPX4) es uno de los principales mecanismos de defensa identificados hasta la fecha.

   En este estudio los investigadores utilizaron inhibidores de la GPX4 para bloquear su actividad e identificar nuevos mecanismos de defensa. Los análisis metabólicos les señalaron la DHODH, una enzima mitocondrial que normalmente participa en la vía de biosíntesis de la pirimidina.

   En las células con baja expresión de GPX4, la pérdida de actividad de la DHODH condujo a la acumulación de peróxidos lipídicos en las mitocondrias y a la activación de la ferroptosis. Por el contrario, las células con alta expresión de GPX4 fueron capaces de seguir bloqueando la actividad de ferroptosis en ausencia de DHODH. Los resultados sugieren que la DHODH y la GPX4 funcionan como mecanismos de defensa redundantes en las mitocondrias para evitar la ferroptosis.

   Los investigadores aclararon aún más el papel de la DHODH en la regulación de la ferroptosis y luego investigaron el potencial terapéutico de dirigirse a esta enzima en las células cancerosas. Utilizando extensos modelos preclínicos, evaluaron el inhibidor de DHODH brequinar, que ha sido probado en múltiples ensayos clínicos para otras indicaciones.

   En los cánceres con poca GPX4, brequinar indujo eficazmente la ferroptosis y suprimió el crecimiento del tumor, pero los efectos no se observaron en los cánceres con mucha GPX4. Sin embargo, la combinación de brequinar y sulfasalazina, un inductor de la ferroptosis aprobado por la FDA, produjo un efecto sinérgico para superar la alta expresión de GPX4 y bloquear el crecimiento tumoral.

   "Pudimos aprovechar nuestro conocimiento de un nuevo mecanismo de defensa de la ferroptosis en una estrategia terapéutica novedosa que parece prometedora en los estudios preclínicos --destaca Gan--. Dado que la ferroptosis está activa en todos los tipos de cáncer, creemos que esto podría tener amplias implicaciones, especialmente en los cánceres con baja expresión de GPX4".