Investigadores caracterizan el genoma del mieloma múltiple de alto riesgo y desvelan nuevos marcadores de resistencia

El mieloma múltiple (MM) es un tumor hematológico que afecta a las células plasmáticas de la médula ósea y es precedido en prácticamente la totalidad de los casos por una fase asintomática, el MM smoldering o quiescente (SMM), que no siempre se identifica durante las revisiones clínicas. El riesgo de progresión de los pacientes con SMM no es uniforme, ya que algunos progresan rápidamente mientras que otros permanecen años estables, e incluso una parte de ellos nunca llega a desarrollar la enfermedad.

Por este motivo, los investigadores que han publicado en 'Blood Cancer Journal', recuerdan que históricamente el manejo terapéutico de los pacientes con SMM ha consistido en una monitorización continua sin intervención terapéutica, comenzando el tratamiento una vez aparecen los síntomas que definen el MM plenamente activo.

A lo largo de los años se han desarrollado diferentes modelos de predicción del riesgo de progresión para este subgrupo de pacientes, aunque tales modelos se basan principalmente en parámetros clínicos, dando una importancia limitada al trasfondo genético tumoral propio de cada paciente.

Recientemente, varios grupos de investigación han caracterizado variables genéticas que se asocian a una mayor probabilidad de progresión del SMM: mutaciones en genes de la vía de las MAPK (KRAS, NRAS, BRAF), alteraciones estructurales en el gen MYC, y la presencia de la translocación t(4;14). Sin embargo, una de las limitaciones de estos estudios es que en ellos se incluyeron pacientes con SMM que no recibieron tratamiento.

En el contexto actual, en el que se plantean ensayos clínicos que evalúan el tratamiento precoz de los pacientes con SMM de alto riesgo (HR SMM) con el objetivo de retrasar el desarrollo de los síntomas de MM, o incluso alcanzar la curación, hasta ahora no se sabía si estos marcadores genéticos seguían siendo útiles, o si por el contrario se podían identificar otras alteraciones presentes al diagnóstico que condicionaran la duración y la profundidad de la respuesta al tratamiento, así como la probabilidad de progresión de la enfermedad.

Desde el grupo español de mieloma se ha llevado a cabo un estudio de secuenciación genómica de nueva generación (NGS) e hibridación in situ fluorescente (FISH) en pacientes con HR SMM tratados dentro del ensayo clínico fase II GEM-CESAR, que cuenta con la participación de 15 miembros pertenecientes a cuatro grupos CIBERONC liderados por Ramón García Sanz (H. Universitario de Salamanca); Guillermo Sanz (H. U. La Fe, Valencia); Jesús F. San Miguel (Cínica Universitaria de Navarra) y Felipe Prósper (Fundación para la Investigación Médica Aplicada, Navarra)

"En primer lugar, determinamos que el perfil genético de los pacientes con HR SMM es muy parecido al de pacientes con MM sintomático, mientras que difiere más de otros pacientes en fases más tempranas de la enfermedad. No obstante, algunas alteraciones típicas del mieloma parecen especialmente enriquecidas en este subgrupo con SMM de alto riesgo: mutaciones en los genes DIS3, FAM46C y FGFR3, translocaciones t(4;14) y ganancias en el cromosoma 1q", asegura el doctor García Sainz, coordinador del estudio.

"Al comprobar la relevancia pronóstica de las alteraciones genéticas identificadas, descubrimos que la presencia de mutaciones en el gen NRAS y la concurrencia de la t(4;14) junto a mutaciones en FGFR3 se asociaron con una serie de signos (recaída bioquímica, reaparición de enfermedad residual en la médula ósea, o directamente progresión clínica a MM sintomático) que en conjunto parecen definir una resistencia basal de las células tumorales frente al tratamiento administrado en el ensayo clínico. Por el contrario, ni la desregulación de los genes de la vía MAPK, ni las alteraciones en MYC, ni la presencia aislada de la translocación t(4;14) permitieron definir qué pacientes progresaban con mayor rapidez", comenta el personal investigador.