Trasplante cardiaco porcino ¿Un tiro en la oscuridad?. Por Dr.José Manuel Revuelta Soba

Desde hace más de medio siglo, el trasplante de corazón en seres humanos, utilizando órganos de otras especies -xenotrasplante-, es motivo de constante investigación científica. La escasez mundial de órganos humanos para poder atender la creciente demanda de pacientes con insuficiencia cardiaca en fase terminal, ha aumentado el interés general por esta variedad de trasplantes.

La utilización de órganos (riñón, hígado, páncreas o corazón) de chimpancés y babuinos como donantes tuvo un éxito muy limitado, aparte de la frontal oposición de diversas asociaciones protectoras de los animales. Años más tarde, se pensó que el cerdo podría constituir una fuente más apropiada de órganos, por su parecida anatomía y tamaño a los humanos y la masiva producción para la alimentación. Los xenotrasplantes porcinos permiten una cirugía programada, amplia disponibilidad de órganos y disponer de tiempo suficiente para llevar a cabo los complejos análisis inmunológicos, así como un estudio completo para descartar bacterias, virus u otras enfermedades porcinas que pudieran afectar al ser humano.

La dificultad en garantizar que los xenotrasplantes no ocasionen un rechazo inmediato del órgano trasplantado -rechazo hiperagudo- o una infección y transmisión de enfermedades porcinas -zoonosis-, hizo que la comunidad médica aconsejara una moratoria mundial, en espera de solventar estas letales complicaciones.

El primer xenotrasplante de Maryland

El pasado 7 de enero, se llevó a cabo el primer xenotrasplante de corazón del mundo, utilizando como donante el órgano de un cerdo modelo GalSafe. Esta histórica operación fue realizada con éxito, por el conocido cirujano cardiaco Dr. Bartley Griffith en el Centro Médico de la Universidad de Maryland, en Baltimore, EE.UU. El paciente David Bennett de 57 años, gravemente enfermo por insuficiencia cardiaca en fase terminal, consciente de que estaba en los últimos días de su vida, poco antes de esta delicada operación, había dicho a los miembros del equipo médico, "Sé que es un tiro en la oscuridad, pero es mi última opción".

Tras dos meses viviendo gracias a este corazón de cerdo, tratado con las más avanzadas técnicas de biotecnología, el enfermo falleció a consecuencia de una grave infección por citomegalovirus porcino. La comunidad científica mundial acogió este primer xenotrasplante con la lógica incertidumbre y el debido respeto, ya que no fue fruto de la improvisación, sino de varias décadas de investigación por un conocido equipo de científicos que utilizaron las más avanzadas técnicas de bioingeniería celular, para controlar el rechazo hiperagudo, y realizaron múltiples análisis para evitar la infección por un virus porcino, cosa que lamentablemente ocurrió.

El corazón donante porcino modelo GalSafe fue creado por la compañía de biotecnología Revivicor Inc. (Blacksburg, Virginia, EE.UU.), productora de cerdos manipulados genéticamente, a los que introducen sustanciales modificaciones, como la eliminación de antígenos galactosa-?1,3-galactosa (?-Gal). David Cooper, cirujano de trasplantes del prestigioso Hospital General de Massachusetts, "Mass General", de la Universidad de Harvard, en Boston (EE.UU.), descubrió que el sistema inmunológico humano y de otros primates reaccionaban muy agresivamente con esta molécula azucarada que se encuentra en la superficie (membrana) de las células porcinas, llamada ?-Gal. La mutación de un gen porcino, que codifica la proteína productora de azúcar en la membrana de sus células, logra eliminarla. Esta modificación genética posibilita que estos órganos porcinos funcionen adecuadamente en el ser humano sin presentar el inevitable y mortal rechazo hiperagudo.

Xenotrasplante porcino GalSafe

El descubrimiento de la tecnología de edición de genes CRISPR/Cas, hace una década, permitió modificar no solo del gen involucrado en la producción de ?-Gal, sino otros genes que podrían ayudar al ser humano a tolerar los órganos de cerdo. Desde 2013, el sistema CRISPR/Cas se ha utilizado para la edición de genes (agregando, interrumpiendo o cambiando las secuencias de genes específicos) en la regulación génica en varias especies animales. Esta importante herramienta pionera de bioingeniería celular permitió a la empresa norteamericana Revivicor Inc. crear su modelo porcino GalSafe, incorporando, además, en las células porcinas 6 tipos de genes humanos (TM, EPCR, CIITA, CD39, CD46, CD47, CD55); 2 genes para controlar la coagulación de la sangre, evitando la formación de coágulos; 2 genes para disminuir la respuesta de los anticuerpos humanos; y finalmente, eliminar el gen porcino receptor de la hormona del crecimiento, permitiendo reducir el tamaño y el peso del corazón donante, hasta hacerlo compatible con el tamaño del tórax del enfermo.

En la actualidad, otras compañías están desarrollando órganos porcinos con diferentes modificaciones genéticas.  La empresa Makana Therapeutics (Miami, Florida) ha modificado 3 genes porcinos que evitan que los anticuerpos humanos ataquen al órgano trasplantado, mostrando una notable mejoría en la supervivencia en primates no humanos; el fundador de esta empresa biomédica, Joe Tector, comenta que "A medida que la ingeniería genética mejore, será más sencillo y factible agregar ADN o intercambiar ADN en humanos".

Eckhard Wolf, biólogo molecular de la Universidad Ludwig Maximilien de Múnich (Alemania), opina que "Nuestra estrategia general es hacerlo más simple posible". Su equipo ha diseñado 5 modificaciones genéticas en una raza salvaje de mini cerdo de Nueva Zelanda. Estos cerdos no necesitan una modificación para limitar su crecimiento porque sus órganos son similares de tamaño a los humanos. Si todo va según lo previsto, la Agencia Europea de Medicamentos podría aprobar los primeros ensayos humanos con corazones de mini cerdos en poco tiempo.

El potente sistema inmunológico humano ataca inmediatamente a los órganos de otros animales, no modificados genéticamente, por lo que los científicos están gratamente sorprendidos de que este corazón modelo GalSafe haya conseguido evitar el mortal rechazo hiperagudo y seguir funcionando bien durante 8 semanas. "Creo que es una victoria en este campo de la Medicina", comenta el Dr. Luhan Yang, bioingeniero y director ejecutivo de la empresa Qihan Biotech en Hangzhou, China.

Investigación en personas con muerte cerebral

Poco después de la muerte de David Bennett, dos importantes equipos de investigadores, trabajando de forma independiente, informaron que había realizado los primeros xenotrasplantes de riñón a 3 personas declaradas legalmente en muerte cerebral. Estos ensayos experimentales demostraron que los riñones de cerdo GalSafe producían abundante orina y no eran rechazados por el sistema inmunitario humano, durante varios días después del procedimiento. El pasado verano, estos investigadores realizaron 2 xenotrasplantes de corazón, también en personas con muerte cerebral, que funcionaron bien.

Robert Montgomery de la Universidad de Nueva York llevó a cabo, hace unos meses, un xenotrasplante renal en una persona con muerte cerebral, y piensa continuar esta línea de investigación, antes de solicitar oficialmente los ensayos clínicos en pacientes. Los cerdos Revivicor utilizados en su experimento tenían una sola modificación genética involucrando al antígeno porcino ?-Gal.  Al Dr. Montgomery le preocupa que el modelo porcino conteniendo excesivas modificaciones genéticas podría tener interacciones impredecibles. En diciembre 2020, la agencia oficial norteamericana FDA aprobó la utilización de cerdos con esta única alteración genética para el consumo humano y para algunos usos médicos distintos de los trasplantes.

Algunos investigadores creen que mantener a personas con muerte cerebral, con soporte vital durante cierto tiempo, podría considerarse poco ético, según comenta la Dra. Jayme Locke, cirujana de trasplantes de la Universidad de Alabama en Birmingham (EE.UU.).

Los defensores de estos ensayos en personas con muerte cerebral piensan que proporcionarán una información científica muy valiosa que permita, en un futuro no lejano, establecer el xenotrasplante porcino como una alternativa terapéutica eficaz para reducir la creciente lista de espera de pacientes con enfermedad cardiaca en fase terminal. Actualmente, la lista de espera en EE.UU. de enfermos receptores para trasplante cardiaco es superior a 100.000 personas, un alto porcentaje de ellos morirán mientras esperan un donante idóneo.

La Organización Nacional de Trasplante (ONT) informó que, en el año 2021, se efectuaron 8.232 de trasplantes de corazón en el mundo (2.026 en la Unión Europea y 302 en España), datos registrados procedentes de los 79 países que han participado en este registro voluntario. Las listas de pacientes en espera para un trasplante de corazón van creciendo, sin poderles ofrecer un órgano donante óptimo, en un periodo de tiempo no prolongado. Afortunadamente, España goza de un programa de trasplantes muy eficiente, coordinado por la ONT, conocido como "Modelo español de Trasplantes" (Transplant Spanish Model), encabezando la lista de países con mayor donación de órganos por población.

La edición de 2022 de Newsletter Transplant, publicación oficial de la Comisión de Trasplantes del Consejo de Europa, está disponible en la página web de la ONT www.ont.es y los datos de actividad trasplantadora mundial pueden consultarse en el Observatorio Global de Donación y Trasplante http://www.transplant-observatory.org/.

La inquietante zoonosis

El salto de bacterianas o virus animales al hombre ha causado no pocas alarmas sanitarias, coordinadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y las autoridades sanitarias locales competentes. Diversas zoonosis bien conocidas como la rabia, salmonelosis, leishmaniosis, anisakis, dengue etc., u otras menos conocidas, a veces con dudosa vía de trasmisión, como el SIDA, Ébola, Zika, neuroborreliosis, virus chikungunya, o el actual SARS-CoV-2, virus inquietante y escurridizo, causante de la actual pandemia de COVID-19, han pasado al ser humano por su contacto con el ganado vacuno, ovino, porcino, perros, zorros, ratas, aves, pescados, cefalópodos o murciélagos. Generalmente, se caracterizan por ser enfermedades no banales y causar numerosas muertes en la población humana. Por ello, cualquier atisbo de que pueda producirse algún traspaso de microorganismos animales al ser humano debe tratarse con extremo cuidado y responsabilidad, sin minusvalorar los posibles riesgos de trasmisión y/o muertes.  De hecho, las enfermedades porcinas podrían saltar desde los órganos donantes a las personas trasplantadas. Estas lógicas preocupaciones hicieron que la empresa china Qihan Biotech en Hangzhou detuviera su programa de xenotrasplantes porcinos este año, después del brote de peste porcina africana registrado en China. El científico Dr. Luhan Yang y su equipo han diseñado genéticamente un modelo porcino resistente a esta enfermedad.

Los retrovirus endógenos porcinos (PERV) están incrustados en un fragmento de ADN viral heredado en el genoma porcino, inofensivo para estos animales, pero estudios recientes dudan sobre la posibilidad de que puedan saltar a las células humanas causando una enfermedad viral desconocida en los pacientes xenotrasplantados y extenderse a personas sanas. Hasta la fecha, los investigadores Luhan Yang y George Church de la Universidad de Harvard (Boston, EE.UU.) han logrado codificar en los PERV conocidos un total 62 modificaciones en una línea celular de riñón porcino, con la técnica CRISPR, un récord para la edición de genes. Estos científicos fundaron la empresa eGenesis para comercializar la tecnología CRISPR aplicada a los xenotrasplantes.

Los virus que infectan a dos especies animales diferentes podrían recombinarse en el ser humano creando un nuevo patógeno, al igual que los virus de la gripe en aves, murciélagos y cerdos. La FDA recomienda que los órganos de cerdo se trasplanten únicamente a los enfermos terminales sin otra opción terapéutica para salvar su vida, prohibiendo totalmente la donación de sangre de estas personas trasplantadas, por el riesgo de transmisión de enfermedades conocidas o aún no identificadas.

El corazón donante de David Bennett albergaba el citomegalovirus porcino (CMV), perteneciente a la familia de los herpesvirus, que comúnmente infecta a los cerdos.

La investigación científica encontrará la forma segura de utilizar el xenotrasplante porcino como una alternativa terapéutica eficaz para solventar el creciente desbalance oferta/demanda actual en los trasplantes de órganos.

"El cambio raramente es cómodo"

Arno Penzias. Astrofísico. Premio Nobel de Física

Referencias

§  Nature 2022; 611:654-656. https://doi.org/10.1038/d41586-022-03794-2

§  Griffith, B. P. et al. N. Engl. J. Med. 2022; 387: 35-44. https://doi.org/10.1056/NEJMoa220142

§  Montgomery, R. A. et al. N. Engl. J. Med. 2022; 386: 1889-1898. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2120238

§  Yang, L. et al. Science 2015; 350: 1101-1104.