Corazón en miniatura, por Dr. José Manuel Revuelta

Los hallazgos de estudios experimentales en animales han proporcionado una valiosa información científica en este sentido, aunque no son totalmente transferibles a los seres humanos. Un equipo de investigación de la Technical University of Munich (TUM) ha inducido células madre pluripotenciales con las que han conseguido la creación de un minúsculo corazón humano que permitirá el estudio de las fases de desarrollo más temprana del mismo, facilitando la investigación sobre determinadas enfermedades congénitas y sus posibilidades de tratamiento mediante bioingeniería molecular, previsiblemente en un futuro cercano.

La creación de órganos o tejidos humanos en el laboratorio es una práctica apasionante que requiere, aparte de un profundo conocimiento de la biología humana, amplia experiencia y capacidad técnica que pocas instituciones internacionales reúnen. Estas estructuras tridimensionales son creadas en cultivos celulares a partir de células progenitoras extraídas de un órgano vivo, mediante biopsia, logrando que tengan las funciones del órgano original. Resulta verdaderamente maravilloso observar cómo unas pocas células indiferenciadas pluripotentes tienen la capacidad para construir un órgano tan complejo como el corazón humano.

El desarrollo del corazón es un proceso biológico, en gran parte desconocido, muy difícil de reproducir en el laboratorio, al tratarse del primer órgano que se forma durante la embriogénesis del ser humano, dependiendo su funcionalidad del perfecto ensamblaje temporal y espacial de las múltiples poblaciones celulares progenitoras que dan lugar a las estructuras anatómicas cardíacas. El corazón consta de diversas capas de tejidos compuestas por diferentes tipos de células, como las células contráctiles -cardiomiocitos-, células del tejido conectivo, células del sistema de conducción eléctrica y otras que forman los vasos sanguíneos. Estas variedades celulares trabajan coordinadamente para garantizar el perfecto funcionamiento del corazón, de forma que le permita asegurar el adecuado suministro de sangre fresca y oxigenada a todo el cuerpo.

Una pequeña bola latiente

Un organoide es una versión miniaturizada y simplificada de un órgano producido in vitro con una anatomía semejante a la original. Provienen de una o pocas células madres embrionarias o células madre pluripotentes inducidas que se autoorganizan en cultivos tridimensionales debido a su capacidad de autorrenovación y diferenciación celular.

Algunos investigadores habían logrado crear diversos organoides de hígado, colon, páncreas o estómago. Los primeros organoides de corazón se describieron en 2020, pero contenían únicamente cardiomiocitos y células de la capa interna de la pared del corazón -endocardio-.

El equipo científico de Medicina Regenerativa de las enfermedades cardiovasculares del TUM de Múnich, dirigido por la profesora Alessandra Moretti, ha logrado crear un pequeño corazón humano -organoide-, utilizando células madre pluripotenciales que contiene todas las estructuras y células especializadas cardiacas, o sea, se trata de un corazón anatómicamente completo incluyendo el epicardio-, no logrado anteriormente, hace unos días publicado en la revista Nature Biotechnology. El epicardio es la envoltura o superficie externa del corazón, fuente de múltiples linajes de células cardíacas durante el desarrollo embrionario y proporciona señales que son esenciales para el crecimiento y reparación del miocardio. Considerada durante mucho tiempo una simple barrera entre la cavidad pericárdica y el miocardio, ahora se reconoce que tiene funciones fundamentales en el desarrollo y la reparación cardíaca.

Referencia: Nat Biotechnol (2023). https://doi.org/10.1038/s41587-023-01718-7

Este novedoso organoide cardiaco consiste en una pequeña bola de medio milímetro de diámetro conteniendo 35.000 células, una especie de centrifugadora esferoidal sorprendente, que se contrae y desarrolla nuevas células a gran velocidad. Durante varias semanas, se van agregando diferentes moléculas de señalización al cultivo celular bajo un protocolo preestablecido. `De esta manera, imitamos las vías de señalización del cuerpo humano que controlan el programa de desarrollo del corazón`, explica Alessandra Moretti.

Este corazón en miniatura de laboratorio tiene la capacidad de contraerse al contener células del músculo cardíaco -cardiomiocitos- y células de la capa externa de la pared del corazón -epicardio-. Puede ser estimulado eléctricamente con capacidad de cambiar el ritmo cardiaco.

Los investigadores analizaron los factores involucrados en el desarrollo del corazón (moléculas de señalización) y comprobaron que la proteína del factor de crecimiento de fibroblastos 4 (FGF4) y las proteínas laminina y entactina (complejo LN/ET) son necesarias para conseguir una similitud estructural de este organoide con el corazón embrionario real. Las lamininas son glucoproteínas que forman parte de otras proteínas como el colágeno, proteoglucanos y fibronectinas; mientras que las entactinas, actualmente denominadas nidógeno-1 (NID-1), son también glucoproteínas que permiten el desarrollo de otros componentes moleculares, como el colágeno tipo IV, importantes para la formación cardiaca.

Al parecer, las células precursoras de la capa superficial del corazón -epicardio-se forman a partir de la primera semana del desarrollo cardiaco, decisivas para la creación e interconexión de los tejidos que configuran las cuatro cámaras del corazón, sus válvulas y vasos sanguíneos.

`A pesar de su función aparentemente simple, el corazón humano es un órgano complejo con una estructura aún más complicada`, dicen los científicos Jiyoung Lee y Fumitoshi Ishino, Departamento de Epigenética, Medical Research Institute, Tokyo Medical and Dental University (TMDU) de Japón, que han profundizado en las vías de señalización (FGF4 y LN/ET) del organoide cardiaco que inducen la creación de las estructuras de este órgano.

Referencia: Nature Commun. (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-18031-5

Utilidad del minicorazón humano

En la actualidad, existen evidencias científicas que demuestran que el corazón fetal humano puede repararse a sí mismo, capacidad prácticamente ausente en el corazón adulto. Nuevos conocimientos en este apasionante campo de la investigación podrían ayudar a encontrar métodos de tratamiento, aún desconocidos, a través de la aplicación de vías de señalización celular que repararan los tejidos dañados o destruidos por ataques cardíacos y otras enfermedades cardiovasculares.

Utilizando las células madre pluripotenciales de un paciente que sufría del síndrome de Noonan, enfermedad genética que afecta el desarrollo de varias partes del cuerpo como el corazón, cara y esqueleto, los investigadores produjeron organoides que emulaban las características de esta patología en el laboratorio. En los próximos meses este equipo científico planea crear organoides personalizados para investigar otros defectos congénitos. El estudio de otras variedades de enfermedad cardíaca en el laboratorio y el desarrollo de nuevos medicamentos para tratar estas anomalías congénitas requieren de nuevos modelos de cardioides similares a la patología que se necesita corregir.

De hecho, podrán crearse organoides a partir de células tumorales de un paciente, con el que ensayar nuevos tratamientos farmacológicos y determinar su eficacia en la curación del cáncer. La combinación del empleo de organoides con las técnicas de edición génica, como CRISPR, permitirán diseñar modelos de cáncer introduciendo en las células normales diferentes alteraciones en oncogenes y genes supresores de tumores para así estudiar los mecanismos causantes del cáncer.

Esta herramienta biológica con organoides se utiliza también para otras enfermedades como el autismo, desorden complejo del desarrollo neuronal cuyas causas se desconocen.

Los actuales organoides aún tienen limitaciones considerables, como la ausencia de vascularización -no poseen vasos sanguíneos-, pero se está intentando solucionar mediante sistemas de microfluidos o bioimpresión 3D.

Estas maravillosas miniaturas biológicas nos hacen reflexionar sobre la grandeza de la vida en la Tierra, especialmente del ser humano, un microcosmo alucinante que contiene las herramientas biológicas apropiadas para su reparación y rejuvenecimiento, un apasionante reto para la inteligencia humana.

Figura. Organoide cardiaco. Crédito: UC Berkeley and Gladstone Institutes

La Ciencia no es una colección de verdades, sino la exploración continua de misterios - Freeman Dyson (1923-2020), físico teórico y matemático británico