Científicos identifican un gen como regulador `maestro` de la esquizofrenia

   Aunque la esquizofrenia afecta a aproximadamente 1 de cada 100 adultos y es altamente heredable, la arquitectura genética del trastorno neuropsiquiátrico es notoriamente compleja, con muchas preguntas sin resolver. Wang y sus colegas contrastan el estado actual del conocimiento con los avances recientes en la investigación del cáncer.

   Los investigadores en Oncología han identificado muchas rutas y redes genéticas que, cuando se perturban, dan como resultado tipos específicos de cáncer. Ese conocimiento ha permitido distinciones finas en el diagnóstico de subconjuntos entre los tipos de cáncer, y ha llevado a tratamientos individualizados basados en el perfil genético de un paciente.

   La biología genómica subyacente en los trastornos neuropsiquiátricos es probablemente más complicada. En el caso más extremo, los investigadores han propuesto recientemente un modelo "omnigénico", en el que casi todos los genes en un tipo de célula relevante para la enfermedad contribuyen a un trastorno neuropsiquiátrico específico, pero Wang señala que "no todos los genes tienen el mismo peso, el problema es determinar cuáles son más importantes que otros".

   Por lo tanto, el equipo utilizó enfoques de biología de sistemas computacionales para discernir una ruta central relevante para la enfermedad en la esquizofrenia y para descubrir un regulador maestro en esa ruta que afecta a cientos de genes posteriores.

   Wang y sus colegas analizaron dos conjuntos de datos independientes de muestras biológicas de pacientes con esquizofrenia y sujetos de control: el Consorcio CommonMind (CMC), una asociación público-privada con colecciones cerebrales bien curadas, y una colección de células neuronales cultivadas primarias derivadas del epitelio olfativo (CNON), generadas por los coautores del estudio en la Universidad del Sur de California y SUNY Downstate.

   El conjunto de datos CMC contenía tejido cerebral postmortem adulto, mientras que el conjunto de datos CNON, utilizado para validar los resultados del estudio CMC, representaba cultivos celulares que contienen células neuronales de biopsias nasales.

   Aplicando un algoritmo desarrollado en la Universidad de Columbia para reconstruir las redes de transcripción génica, el equipo del estudio identificó el gen TCF4 como un regulador maestro para la esquizofrenia.

   Estudios previos de asociación de todo el genoma (GWAS) habían indicado que TCF4 era un lugar para el riesgo de esquizofrenia, apunta Wang, pero se sabía poco de los efectos funcionales del gen. El equipo investigó esos efectos al derribar o disminuir la expresión del gen en las células progenitoras neurales y las neuronas glutamatérgicas derivadas de las células madre pluripotentes inducidas en el laboratorio de Duan en NorthShore.

   El estudio, según los investigadores, prepara el escenario para futuras investigaciones. Una posibilidad, avanza Wang, es utilizar conjuntos de datos ampliados para explorar si otros reguladores maestros además del TCF4 pueden actuar en la esquizofrenia. Si es así, puede ser posible clasificar a los pacientes con esquizofrenia en subgrupos que respondan mejor a tratamientos específicos, como ocurre en muchos tipos de cáncer, para ayudar a implementar la medicina de precisión en enfermedades psiquiátricas.

   Otros enfoques pueden dirigirse a la búsqueda de genómica funcional a nivel de células individuales, para evaluar los tipos de células que están más influenciados por la expresión de genes desreguladora.